有着近百年历史的施密特(Schmidt)类型反应是一种合成酰胺和腈类化合物的经典方法,在医药、农药、材料等领域的应用十分广泛,不过却要用到有毒、易爆炸的叠氮试剂。在过去几十年里,化学家们一直努力寻找叠氮试剂的替代物。

  近日,北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室焦宁研究团队报道硝基甲烷作为氮供体的施密特(Schmidt)类型反应。该研究首次利用常用溶剂硝基甲烷,以“级联活化策略”对其进行活化,在重要化合物酰胺及腈的合成领域取得了突破性进展。

  酰胺及腈类化合物是重要的基本化学品,被广泛应用在材料、农药、医药、生命等领域中。其中临床应用最为广泛的β-内酰胺类抗生素(包括:最常见的青霉素与头孢菌素等等)就具有活性必需的内酰胺核心骨架;酰胺键形成反应是药物化学工业中应用最为广泛的反应,约占总反应类型数的25%(Nat. Rev. Drug.Discov 2018, 17, 709)。

  此外,生命的物质基础蛋白质也是由氨基酸分子以酰胺键连接组成;组成人体的20种氨基酸,有两种含有酰胺结构(天冬酰胺和谷酰胺);在工业合成领域中己内酰胺作为尼龙6的前体也被广泛应用在工程塑料等领域。

  总之,酰胺化合物的有效制备是合成有机化学的基石。长期以来,发展高效的酰胺合成方法一直是合成化学的主要目标之一。2007年美国化学会绿色化学研究所(由来自全球主要制药行业的成员组成)将酰胺的制备视为有机化学面临的重要挑战(Nature, 2011, 480, 471)。

  在合成化学领域,许多经典的化学反应被冠以人名,以表彰和纪念发现该反应和研究该反应的化学家们。发现于1923年的施密特反应(Schmidt Reaction),利用叠氮酸或叠氮化物和醛、酮反应,被广泛用作酰胺和腈高效合成的方法(图一)。

  尽管施密特反应被广泛应用于天然产物及药物合成中,但反应中所使用的叠氮试剂在反应必须的酸性条件下会生成易挥发的、剧毒性的叠氮酸。这是一种毒性接近氢化氰的物质,会对皮肤与黏膜造成严重刺激,具有呛鼻的气味,蒸气能引发强烈的头痛;叠氮试剂还需要避免与金属器具接触,特别是与铜、铅、银、黄铜、青铜等接触时可以反应生成爆炸性大的重金属叠氮化物。

  因此,如何发展温和、廉价、高效的含氮试剂,从而解决施密特反应中叠氮试剂的弊端,这已经成为困扰合成化学家多年的难题。

  焦宁团队独辟蹊径,首次利用硝基甲烷作为简单易得、安全稳定的氮源,完成了上述施密特反应中叠氮试剂的替代,实现了高附加值酰胺及腈类化合物的高效合成。

  研究使得施密特反应摆脱了对叠氮试剂的依赖,而且对硝基化合物的新应用提供了新的思路,有望为进一步新反应的发现提供新的策略。

  硝基甲烷是合成化学中的一种普通的溶剂分子,研究提出了级联活化策略(Cascade Activation Strategy-CAS)(图二),巧妙设计了硝基甲烷经过三氟甲磺酸酐/甲酸/乙酸(Tf2O/HCOOH/AcOH)的级联活化体系,从而开拓了硝基甲烷小分子的新应用,改变了其传统的反应性,使得其能够作为一种新颖、稳定的氮源用于酰胺及腈类化合物的合成,从而开发了廉价、温和、高效的氮原子引入绿色新方法。

  研究发展了“级联活化策略”用于活化硝基甲烷,反应过程中多了一步对试剂的活化,但是反应操作简单不需要提前活化而是原位生成了一种高活性的氮原子转移试剂,反应条件比传统的施密特反应条件温和(例如之前环己酮到己内酰胺合成往往需要在较强的酸性条件下进行,如需要三氟乙酸作为溶剂等)。

  该研究还进一步将施密特反应的底物范围从传统的醛、酮拓展到炔烃、芳烃等来源丰富的化合物原料(图三),为碳氢化合物的氮原子引入提供了新的思路,实现了一些来源于石油化工的大宗化合物到高附加值酰胺化合物的直接转化。

  特别是,简单的环己酮原料经过该方法就可以被高效的转化为制备尼龙6的单体己内酰胺,从而为该重要的工业化工品的制备提供了新的合成路径。

  同时,新方法在药物活性分子的合成和结构修饰中展示出了良好的应用前景。在硝基甲烷小分子活化的基础上,该研究所发展的“级联活化策略”有望为更多有机小分子活化、以及新反应的发现提供新的思路。

  当前,该反应需要使用比较昂贵的三氟甲磺酸酐试剂,这是研究成果走向工业化必须要解决的,同时也是下一步的研究方向。正如上海交通大学丁奎岭院士评议该研究成果时所说“如何使用廉价的活化试剂替代三氟甲磺酸酐实现对硝基甲烷的活化,以跨越成本障碍、真正实现工业应用,这将是未来进一步需要解决的问题之一”

  北京大学药学院2015级博士研究生刘建忠为该论文的第一作者。该工作以天然药物及仿生药物国家重点实验室为第一通讯单位,焦宁教授为通讯作者。

  原标题:《“百年反应”迎来重大突破!北大教授实现重要含氮化合物的高效合成》

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